Três sub-divisões hipotalâmicas são importante no ciclo sono-vigília: ministérios hipotálamo anterior (núcleos gabaérgicos e núcleos supraquiasmáticos), o hipotálamo traseira (núcleo túbero-mamilar histaminérgico) e ministérios hipotálamo ao lado (sistema hipocretinas). Emprego sistema gabaérgico inibitório são de núcleo pré-óptico ventro-lateral (VLPO) a partir de hipotálamo anterior é aderiu pelo começo e manutenção são de sono NREM. Os neurônios supraquiasmáticos (NSQs) dá hipotálamo anterior são responsáveis cabelo ritmo circadiano do circulação sono-vigília. Os essencial aminérgicos, histaminérgicos, together hipocretinas e essencial colinérgicos dá prosencéfalo basal apresentam-se ativo durante a vigília, inibindo o núcleo pré-óptico ventro-lateral, promovendo der vigília. Ministérios processo de inibição-estimulação é a base do modelo da interação recíproca adentraram os grupos de células wake-off-sleep-on e célula wake-off-sleep-on reguladores do ciclo sono-vigília. O modelo da interação recíproca também se aplica ~ por núcleos colinérgicos (células REM-on) e aminérgicos (células REM-off) do tronco cerebral no controle temporal do sono REM-NREM.

Você está assistindo: Parte do cérebro responsável pelo sono

Sono; Transtornos dá sono, dá ritmo circadiano; Vigília; Privação dá sono; Neuropeptídeos; essencial hipotalâmico anterior; tronco encefálico


Neurochemically unique systems communicate regulating sleep and wakefulness. Wakefulness is supported by aminergic, acetylcholinergic brainstem e hypothalamic systems. Every of these arousal solution supports wakefulness and coordinated activity is required ao alertness and EEG activation. Neurons in the pons e preoptic área control fast eye movement and non-rapid eye movement sleep. Mútuo inhibition in between these wake- and sleep-regulating equipment generate behavioral states. An up-to-date expertise of these solution should enable clinicians e researchers to better understand a effects of drugs, lesions, and neurologic condition on sleep and wakefulness.

Sleep; Sleep disorders; Sleep disorders, circadian rhythm; Wakefulness; Sleep deprivation; Neuropeptides; anterior hypothalamic nucleus; mind stem


Mecanismos do circulação sono-vigília

Flávio AlóeI; alexandre Pinto de AzevedoI; rosa HasanII

ICentro Interdepartamental porque o aprender dá Sono dá Hospital ns Clínicas da faculdades de farmacêutico da universidade de São pólo (CIES/HC/FMUSP)

IIDivisão de Clínica Neurológica a partir de Hospital das Clínicas da faculdade de farmacêutico da universidade de São pólo (HC-FMUSP)

Endereço porque o correspondência

RESUMO

Três sub-divisões hipotalâmicas são importantes no ciclo sono-vigília: ministérios hipotálamo anterior (núcleos gabaérgicos e essencial supraquiasmáticos), ministérios hipotálamo posterior (núcleo túbero-mamilar histaminérgico) e o hipotálamo ao lado (sistema hipocretinas). Emprego sistema gabaérgico inibitório são de núcleo pré-óptico ventro-lateral (VLPO) a partir de hipotálamo anterior é aderiu pelo começo e manutenção dá sono NREM. Os neurônios supraquiasmáticos (NSQs) a partir de hipotálamo antes de são responsáveis pelo ritmo circadiano do ciclo sono-vigília. Os núcleos aminérgicos, histaminérgicos, together hipocretinas e núcleos colinérgicos são de prosencéfalo basal apresentam-se ativo durante a vigília, inibindo ministérios núcleo pré-óptico ventro-lateral, promovendo a vigília. Emprego processo de inibição-estimulação denominada a base do modelo da interação recíproca entrou os grupos de célula wake-off-sleep-on e célula wake-off-sleep-on reguladores do ciclo sono-vigília. Ministérios modelo da interação recíproca demasiado se aplica vir núcleos colinérgicos (células REM-on) e aminérgicos (células REM-off) são de tronco cérebro no controle temporal a partir de sono REM-NREM.

Descritores: Sono/fisiologia; Transtornos do sono, a partir de ritmo circadiano; Vigília/fisiologia; Privação são de sono; Neuropeptídeos; essencial hipotalâmico anterior; tribo encefálico

Introdução

O sono denominações um bang comportamental complexa e um dos grandes mistérios da neurociência moderna.1 a identificação são de sono com movimentos olho rápidos (REM), em 1953, através Aserinsky e Kleitman,2 inaugurou ministérios entendimento dá sono.2 der descoberta, em 1998, a partir de peptídeos hipotalâmicos hipocretinas e sua papéis no ciclo vigília-sono e na fisiopatologia da narcolepsia-catapelxia redimensionou o hipotálamo no ao controle do ciclo sono-vigília, anterior atribuído só a estrutura localizadas no tronco cerebral e tálamo.3-6 Atualmente, atribui-se ao sistemas hipotalâmicos e suas respectivo interações funcionais alcançar o sistemas de ao controle temporizador circadiano o ao controle deste ciclo.6-7 Descrevemos naquela seguir avançar recentes da neurobiologia são de sono.

Sistemas colinérgicos e monoaminérgicos

O sono normal é constituído pela alternância a partir de estágios REM e NREM. Ministérios sono NREM é caracterizar pela existe de maré sincronizadas enquanto eletroencefalograma e capaz subdividido em 4 fases: estágio 1, 2, 3 e 4 (3 e 4 equivalem ao sono de ondas lentas alternativamente sono delta). Ministérios eletroencefalograma (EEG) de sono REM denominações caracterizado pela ondas dessincronizadas e de baixa amplitude.

A sincronização-dessincronização ns ondas dá EEG são de sono NREM-REM e vigília denominações conseqüência da atividade neural nós circuitos tálamo-corticais (núcleos reticulares dá tálamo e córtex cerebral), decorrentes da interação entrou os núcleos monoaminérgicos e colinérgicos a partir de tronco encefálico.7-8 o sistema monoaminérgico reticular ativador ascendente é configurado pelos núcleos dorsais da rafe (NDR serotoninérgico), locus ceruleus (LC noradrenérgico) a partir de tronco cérebro e núcleo tuberomamilar (NTM histaminérgico) são de hipotálamo posterior, que se projetam difusamente para ministérios córtex e essencial reticulares são de tálamo (Figura 1).8


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O circuito tálamo-cortical e previsões aminérgicas-colinérgicas eles são responsáveis para ele dessincronização são de eletroencefalograma na vigília. A atividade aminérgica alto durante naquela vigília positivo os circuitos tálamo-corticais mas diminui durante ministérios sono NREM, sendo ausente no dormir REM. Os neurônios aminérgicos são é de "wake-on-and-sleep-off". Ministérios córtex cérebral no decorrer o dormir REM está aminérgicamente desmodulado pela ausente do tom aminérgico.6,8-9

Os sistemas aminérgicos se projetam para o hipotálamo anterior inibindo as células gabaérgicas e galaninérgicas dá núcleo pré-óptico ventro-lateral são de hipotálamo anterior (VLPO).7 Os núcleos colinérgicos pontinos látero-dorsais, tegmento pedúnculo-pontino e ponto principal colinérgico a partir de prosencéfalo basal faz conexões excitatórias nós núcleos reticulares talâmicos, projeções tálamo-límbicas (córtex e amigdala) e esperado corticais direto e ser estar sob o controle inibitório dá sistema NDR e LC (Figura 1).7

Essas previsões colinérgicas tálamo-corticais e tálamo-límbicas são radical para naquela dessincronização eletroencefalográfica durante der vigília e para dessincronização eletroencefalográfica no decorrer sono REM.9 Em contraste alcançar a trabalhar aminérgica que é ausente em dormir REM, a atividade colinérgica no núcleos pontinos látero-dorsais, tegumento pedúnculo-pontino e dá prosencéfalo basal excluir máxima no decorrer o dormir REM e vigília, existência mínima alternativa ausente no o dormir NREM.6,8-9 Portanto, os essencial colinérgicos ativam-se durante naquela vigília e durante o dormir REM com dessincronização a partir de EEG. As células colinérgicas são excluir de "REM-and-wake-on".7

Contudo, havido uma diferença adentraram a dessincronização são de EEG no REM e na vigília. Enquanto o dormir REM, os sistemas aminérgicos que estão ativo e a ativação colinérgica ativa o córtex diretamente. Na vigília, os sistemas aminérgicos, dopaminérgicos, hipocretinas e colinérgicos are ativos (modulação aminérgica cortical).7-9 der diferença durante processo de ativação tálamo-cortical entre o sono REM e der vigília abre fronteiras para o entendimento de definiram alterações a partir de sono. Através exemplo, transtornos depressivos (redução da latência de sono REM/hiperatividade colinérgica), demência de Alzheimer (redução da cardeais de sono REM/hipoatividade colinérgica) cursam com alterações específico da construção do sono.10-11 Hiperatividade metabólica colinérgica de área do sistema límbico e paralímbica em pesquisar de tomografia através emissão de pósitrons alcançar 18-fluoro-2-deoxi-glicose (PET 18-FDG) em pacientes alcançar depressão maior são compatíveis abranger a hipótese de disfunção límbica desiquilíbrio aminérgico-colinérgico.12-17

Modelo interação recíproca

É um modelo funcional que estabelece que naquela vigília estavam uma bang predominantemente aminérgico e emprego sono REM eu estarei lá um bang predominantemente colinérgico muscarínico alcançar o sono NREM eu coloquei em ~ em uma localização intermediária.18 aquela modelo propõe dois tipos de grupos celular localizados na o progresso de fazendo reticular, as células REM-on colinérgicas e as célula REM-off serotoninérgicas-noradrenérgicas (Figura 2).


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Durante a vigília, ministérios sistema aminérgico REM-off, que isto é tonicamente ativado, gerando dessincronização são de EEG, inibe ministérios sistema colinérgico REM-on, suprimindo ministérios sono REM.7,18 durante o dormir REM, as células aminérgicas REM-off silenciam e emprego sistema colinérgico liberado das influências inibitórias dispor o seu máximo. Portanto, o sono REM acontecer somente quando o sistema aminérgico suspende a trabalhar inibitória cerca de a atividade colinérgica (Figura 2).7,18

Os sistemas histaminérgico do hipotálamo depois de (núcleos túbero-mamilares) e dopaminérgico da gamas ventral tegmentar adicionam-se ~ por sistema serotoninérgico e noradrenérgico na inibição das células colinérgicas REM-on. Idem à despertar excitatória oriunda ns hipocretinas a partir de hipotálamo lateral no sistema aminérgico REM-on (Figura 3).6-9


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Existem interneurônios glutamatérgicos excitatórios da matéria reticular pontina interpostos às célula REM-on, que entre em movimento à medir que a inibição aminérgica se reduz enquanto o sono NREM. Isto neurônios funcionando em alças auto-excitatórias ativam as célula REM-on, cada vez mais a freqüência de fotografia exponencialmente, ativado o começo e manutenção a partir de sono REM.7,19-20

Mecanismos dopaminérgicos na regulação são de sono

Neurônios da áreas ventral tegmentar (AVT) mesencefálica, situada me siga à substância negra, projetam-se para ministérios córtex cerebral via trato meso-cortico-límbico.7 Axônios excitatórios da AVT projetam-se para ministérios LC e essencial talâmicos límbicos, conectar o sistema dopaminérgico mesostriatal diretamente alcançar o sistemas ativador ascendente responsável pela vigília.7 ministérios trato dopaminérgico diencefálico-espinal de origem nós núcleos motores do tálamo projeta-se para o neurônio motor inferior e está dedicado na gênese ns síndromes a partir de pernas inquietas e síndrome são de movimentos inconsciente de membros inferiores, patologias que respondem a agonistas dopaminérgicos D-2.21

Neurônios da gamas ventral tegmentar mesencefálica obtivermos sinapses excitatórias das células hipocretinérgicas a partir de hipotálamo página que, somadas abranger a atividade excitatória são de sistema aminérgico, colinérgico e hipocretinas, promovem der dessincronização do EEG da vigília.6-7 através exemplo, falta dopaminérgica na Síndrome de Parkinson razão sonolência, síndromes a partir de pernas inquietas e movimentos involuntários de membros inferiores.21

O está feito de agonistas dopaminomiméticos no circulação sono-vigília depende são de tipo de receptores dopaminérgicos estimulados (pré e/ou pós-sinápticos), doses e espécies de agonistas.21 Doses baixo de agonistas dopaminérgicos D-2 produzem sonolência, aumentar o dormir REM e ataques de dormir em suporte da síndrome de Parkinson.21 pela outro lado, doses acrescido altas elas suficientes ao suprimir dormir NREM e REM, através dos estímulo de receptores D-1.21 Os efeitos soporíficos D-2 eles são mediados através auto-receptores D-2 inibitórios localizados no corpo celular das células do trato meso-córtico-límbico. A estimulação destes auto-receptores inibe a atividade do trato meso-córtico-límbico, liberar o sono REM.21

Substâncias terapia estimulantes psicomotoras usadas no curar da sonolência excessiva, como as anfetaminas, metilfenidato e pemoline para gerar um aumento da neurotransmissão da noradrenalina, dopamina e serotonina.21-25 ministérios fármaco modafinil lei de uma forma distinta, cada vez mais a inibição noradrenérgica são de LC sobre ministérios núcleo gabaérgico pré-óptico ventro-lateral a partir de hipotálamo anteriormente (VLPO). Emprego modafinil inibe der proteína companhia de transporte marítimo da dopamina conseguir um aumento a neurotransmissâo dopaminérgica nós circuitos dopaminérgicos da vigília.21-25 Pelo fato de não potencializar naquela neurotransmisão das catecolaminas, emprego modafinil que causa efeito autonômicos periféricos indesejados, agitação locomotora, insônia, ansiedade, tolerância e/ou dependência e estimulação a partir de eixo hipófise adrenal.24-25 Assim, emprego modafinil excluir conhecido gostar de um estimulante atípico promotor de vigília.24-25

O gama-hidroxibutirato (GHB) denominações um neuropeptídio inibitório dá SNC que inibe der neurotransmissão dopaminérgica D-1 meso-córtico-límbica e aumenta a transferir gabaérgica (receptores GABA-B) hipotalâmica a partir de VLPO.26-29 o GHB produz, em compatriota normais, um aumentar de sono planícies sem der presença de ritmos rápidos durante EEG.27 Em pacientes alcançar narcolepsia, ministérios GHB reduz o consistência de ataque de cataplexia durante a vigília, der instabilidade são de sono, os despertares e período de sono REM não tem atonia, além de aumento do sono REM.29 o GHB apresenta também ótimo potenciais terapêutico na fibromialgia pela aumentar a cardeais de sono plano melhorando os sintomas de insônia, sono superficial e agonizante muscular.30

A pregabalina, denominações um agonista gabaérgico assemelha à gabapentina, que fabricação semelhantemente vir GHB, um aumento do sono delta, sendo também um potencial agencia hipnótico em pacientes alcançar fibromialgia.

Hipotálamo anterior

Os neurônios inibitórios gabaérgicos e galaninérgicos são de núcleo pré-óptico ventro-lateral são de hipotálamo anteriormente (VLPO) ativam-se exclusivamente durante o dormir NREM e REM (sleep-on).6-8 ministérios VLPO isto é relacionado com o sono de aceno lentas (SOL) e prejuízo anatômicas reduzem a quantidade de SOL.6-8 As células do VLPO projetam-se direto para os essencial NTM, NDR, LC, ao os essencial colinérgicos pontinos látero-dorsais e tegumento pedúnculo-pontino e para emprego sistema hipocretinas, fabricação inibição destes núcleos excitatórios promotores da vigília (Figura 4).6-8


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O VLPO permanece ativo inibindo os sistemas aminérgico, colinérgico e hipocretinas, permitindo, assim, o figura do dormir REM através inibir as células REM-off.7 leva sinapses inibitórias no NTM, NDR e LC, assim como sinapses de núcleos a partir de sistema límbico e dos núcleos supraquiasmáticos (NSQs), mas não recebe sinapses inibitórias são de hipotálamo lateral (hipocretinas), constituindo-se outras vias para o controle do circulação sono-vigília.7 ministérios VLPO e sistemas aminérgico apresentam, portanto, uma conectar funcional de reciprocidade de inibição mútua entrada os dois sistemas.8

Quando ministérios VLPO está ativa durante emprego sono, inibe as células do sistemas aminérgico-colinérgico. Semelhantemente, no decorrer os neurônios aminérgicos-colinérgicos are ativos durante naquela vigília, inibem o VLPO. Esse modelo de reciprocidade proposto através dos Saper et al8 pressupõe o que sono alternativa vigília se manteriam estáveis decorrente um dos os componentes do saldo se mantivesse cheio ativado. Modelos experimentais de enfatizar agudo e crônico alcançar insônia em ratos provar que o enfatizar produz descontinuidade a partir de sono através dos de conexões anatômicas ns amígdalas, hipocampo, cíngulo anterior alcançar o VLPO, inibindo a trabalhar do VLPO às custas de um maior grau de trabalhar dos essencial aminérgicos.8

Dados mais recentes indicar que a inibição gabaérgica sobre ministérios núcleo dorsal da rafe e locus ceruleus seria a etapa sináptica último para der desativação das células REM-off, admitem início vir sono REM de acordo abranger o modelo da interação recíproca.7

Marcapasso circadiano

Os núcleos supraquiasmáticos (NSQ) são estruturas anatômicas localizadas enquanto hipotálamo anterior acima de do quiásma óptico alcançar aproximadamente 10 mil células. Os NSQs representar o assistir biológico pode ser de emite de um ritmo endógeno próprio passível de sincronização das sinais sincronizadores internos alternativa do meio arredores (luz solar).31-32

A etapa inicial da foto-sincronização do NSQ isso é nas células ganglionares retinianas. Estas célula possuem receptores melatonina modelo I (ML-I) e dois fotopigmentos específicos denominados de criptocromo e melanopsina, que são responsáveis pela foto-recepção e transdução a partir de estímulo luminoso intermediário via glutamato pele trato retino-hipotalâmico até o NSQ.31-36 As células do NSQ transmitem der informação rítmica foto-sincronizada para noutro núcleos hipotalâmicos adjacentes responsáveis para ele periodicidade de excretar de hormônios, variante da temperatura do SNC, ingesta alimentar, tendência e continuando do bicicleta sono-vigília e excretar de melatonina.7 O sinal do NSQ pode demasiado ser sincronizado do outros despertar não-fóticos das estímulos dá sistema límbico e outros ritmos sociais, como pela exemplo cronograma de refeições.34,36

As chave eferências anatômicas a partir de NSQ de importância no bicicleta sono-vigília são para o VLPO, o hipotálamo lado e LC. O departamento funcional da eferência NSP para ministérios VLPO excluir desinibí-lo vir final da vigília enquanto o assina do NSQ diminui, permitindo, assim, ministérios início do sono NREM.7 A conexão funcional do NSQ abranger o hipotálamo ao lado (hipocretinas) denominada excitatória. O NSQ não possui eferências direto para o sistema excitatório aminérgico, exceto para o LC. Emprego NSQ recebe aferências dos núcleos colinérgicos dá prosencéfalo basal (excitatória), serotoninérgicas a partir de núcleo dorsal da rafe e complexa amigdaliano a partir de sistema límbico.31,37

Alguns dos avanços no entendimento dá funcionamento dá NSQ ocorreram abranger a elucidação a partir de mecanismos genético da geração de ritmos circadianos.36 pela exemplo, verificou-se que naquela clonagem dá gene mutante Clock em ratos produzir um extensão do cerca de circadiano nesses animais.38 Um estudo objetivo recente relata uma morada de 32 integrantes com 20 compatriotas diagnosticadas alcançar síndrome do avançar da fase dá sono como herança autossômica dominante.39 naquela relato inventar um passo importante na limite de genes responsáveis dar regulação são de sono e de ritmos circadianos em humanos, confirme que o critério de sono é um fenótipo de herança genética.32,40-42

A sincronização fótica no NSQ der partir das células do trato retino-hipotalâmico participar excitação glutaminérgica a partir de receptores NMDA (N-metil-d-aspartato) das célula supraquiasmáticas, seguindo-se pela publicação cálcio-dependente de óxido nitroso.31,36 A administração de glutamato em células do NSQ in vitro para produzir um atrasada de passo no critério de disparos destas células. Estes achados demonstram, em parte, os mecanismos bioquímicos da sincronização luminosa dos núcleos NSQ, permitida o desenvolve de modelos farmacológicos abranger drogas bloqueadoras de canal de cálcio para mudar de fase dá NSQ.43

O sinal foto-sincronizado das células do NSQ excluir transmitido multissinápticamente para a glândula pineal, doar pela excretar de melatonina plasmática durante o prazo de sono noturno. Existem dois sub-receptores privado para melatonina (ML-1 e ML-2) exercendo efeito inibitórios nas células glutamatérgicas a partir de NSQ nas célula gangionares retinianas.44-45

A existência de sub-receptores ML-1 nas célula ganglionares retinianas e nas células glutamatérgicas a partir de NSQ abre espacial para o em desenvolvimento de agonistas ML-1 como o TAK-375, o que vem sendo testado em ensaios objetivo para o curar da insônia e ns dissonias circadianas.46

Controle homeostático a partir de sono - adenosina

Adenosina é um produto do metabolismo energético celular neuronal, acumulando-se na fenda sináptica durante a vigília e agindo localmente de formato inibitória.47 aprender alcançar microdiálise verifica que as célula do prosencéfalo basal são der região ferum ocorre o maior acúmulo local de adenosina durante naquela vigília e privar de sono. Portanto, ministérios prosencéfalo basal é considerado gostar o homeostato a partir de sono.47 A enredo inibitória local da adenosina acontecer em auto-receptores específico adenosina-1 das célula colinérgicas dá prosencéfalo basal. Der redução da trabalhar destas células colinérgicas desinibe as células gabaérgicas do VLPO ao mesmo tempo que deixando de estimular o sistemas hipocretinas, admitem início vir sono NREM aos final do período de atividade ou vigília.47

A redução da trabalhar colinérgica do prosencéfalo basal através acúmulo de adenosina desinibe o VLPO que, em conjunto com a enredo do NSQ, dá início vir sono NREM. É ministérios gatilho dual para o início a partir de sono.7-8 Os efeitos antagonistas nós receptores adenosina-1 proporcionados dar cafeína, aminofilina e teofilina eles são os responsável pelos efeito estimulantes alternativamente inibitórios sobre emprego sono.47

Hipotálamo posterior

As hipocretinas inicialmente retratado em 1998 foram denominações de hipocretinas i e II através causa da origem hipotalâmica ou orexinas der e B, devido aos seu é feito estimulante são de apetite.4-5 A inventar molecular e naquela função das hipocretinas é se assemelha em all os mamíferos. Together hipocretinas i e II possuem 33 e 28 aminoácidos, respectivamente. Ambas atuam sem exceção de uma maneira excitatória.4-5,48-49

Cerca de 1.100 neurônios produtores de hipocretinas ns e II (Hcrt i e Hcrt II) ser estar localizados na região perifornical dá hipotálamo posterior, projetando seus axônios excitatórios para diferentes gamas do SNC, córtex, tronco cerebral e medula espinhal, exceto o cerebelo (Figura 3).5 Regulam o ciclo sono-vigília, balanço energético e apetite, trabalhar do sistema indignação autonômico, secreção neuroendócrina e trabalhar locomotora.48 together Hcrt i e II presente projeções excitatórias ao os essencial talâmicos reticulares (circuitos tálamo-corticais), sistemas ativador reticular, projeções diretamente para der córtex cerebral, sistema límbico (complexo amigdaliano) e marca espinhal. As projeções adicionar densas no neurônios hipocretinérgicos elas para emprego LC, NTM, veia dorsal da rafe, AVT e matéria negra.48 demasiado se projetam para núcleos colinérgicos na ponte (núcleo látero-dorsal e tegumento pedúnculo-pontino) e para ministérios prosencéfalo basal (Figura 3); contudo não existem esperado sinápticas para o VLPO. Através outro lado, ministérios VLPO inibe as células hipocretinérgicas.48 o sistema hipocretinas recebe aferências excitatórias do sistema límbico, do prosencéfalo basal (núcleo colinérgico-adenosinérgico) e dá núcleo supraquiasmático (Figura 5).7,48 together aferências excitatórias são de NSQ para ministérios hipotálamo posterior verifica que o sinal circadiano denominações transmitido para o sistema hipocretinas justificação que a atividade das hipocretinas isto mostra um sílaba circadiano.50 O nível de atividade hipocretinérgica é adicionar elevado aos final a partir de fotoperíodo em animais diurnos alternativa no final do períodos de atividade locomotora em animais noturnos, quando naquela pressão homeostática de sono (acúmulo de adenosina) comprável seu máximo.51 as hipocretinas possuem um papel central na manutenção do alerta durante der privação de sono, persistindo elevada no decorrer à privar de sono. Há aumento de hipocretina durante líquor de animais de experimentar submetidos naquela privação de sono.48 o sistema límbico é anexar pela estimulação das hipocretinas na privação de sono porque o compensar a redução do sintoma circadiano são de NSQ vir final dá foto-período-atividade.51



As hipocretinas desempenham um papel-chave na estabilidade são de sistemas aminérgicos e colinérgicos do circulação sono-vigília. Apresenta atividade lema durante naquela vigília estimular toda naquela circuitaria excitatória anexar pela vigília (células wake-on-sleep-off) e ausente durante emprego sono NREM e REM (Figura 5). Together Hcrt elevam ministérios tônus monoaminas, mantendo assim o VLPO inibido, impedindo o início dá sono.18 pela outro lado, a suspensão a partir de estímulos excitatórios do NSQ, são de estímulos excitatórios do prosencéfalo basal (acúmulo de adenosina) em conjunto abranger a inibição oriunda dá VLPO durante sistema hipocretinas, elas responsáveis cabelo início a partir de sono NREM8 (Figura 6). Der liberação são de núcleos colinérgicos látero-dorsais e do tegumento pedúculo-pontinos para o suspensão são de estímulos inibitórios oriundos a partir de hipocretinas e das aminas libera a trabalhar colinérgica e expressão a partir de sono REM de acordo com o modelo Interação Recíproca (Figura 7).


A deficiência de hipocretinas denominada a causa raiz dos sintomas de sono foi observado na narcolepsia-cataplexia em animais e criatura humanos,52-53 para o instabilidade a partir de sistema abranger sintomas de sonolência excessiva e intrusão de fenômeno REM durante der vigília, como pela exemplo os ataques de cataplexia.53 enquanto o sono, há intrusão de vigília alcançar múltiplos despertares (sono fragmentado) e intrusão de fenómeno REM abranger paralisia são de sono, alucinações hipnagógicas.52 Em humanos, pesquisar recentes revelaram falta de hipocretina-I durante liquor e em autópsias de baily de individual narcolépticos há documentação da redução cardeais de célula hipocretinas.53

O essencial tuberomamilar (NTM) excluir o único essencial histaminérgico do sistema frenesi central e está localizado no decorrer hipotálamo posterior. Gostar de previamente descrito, isto é relacionado alcançar a manutenção da vigília, existência o ater inibidor a partir de núcleo VLPO.7 Os neurônios histaminérgicos inervam pollic o bailly inteiro, incluindo naquela região da interseção mesopontina doar pelo dormir REM. A trabalhar histaminérgica excluir promotora da vigília e lesões são de NTM resultado em hipersonolência. Pela outro lado, no decorrer o sono NREM e REM, a trabalhar histaminérgica excluir tônicamente inibida pelo VLPO.7

Potenciais alvos terapêuticos para desenvolvendo de novos tratamentos

O entendimento da neurobiologia do sono abre um gigantesco potencial de novos paradigma funcionais, etiológicos e farmacoterapêuticos do ciclo sono e vigília e transtornos mentais.10-18 Hipnóticos benzodiazepínicos e não-benzodiazepínicos aumentar a transmissão gabaérgica ligando-se der uma área específica do complexa proteíco receptor GABA-A. Contudo, esses agentes apresentam graus diferentes de tolerância, dependência e alterações indesejáveis da arquitetônica do sono. Agente que atuem especificamente conseguir um aumento a enredo GABA endógena acrescido específicamente durante sistema gabaérgica-galaninérgico são de VLPO devem produzir efeitos terapêuticos adequados alcançar menores efeitos colaterais. O agente gaboxodol um agonista GABA- a direto mas em passo de desenvolvendo aporesenta efeito hipnóticos alcançar aumento são de sono delta. Naquela pregabalina, denominações uma nova aulas de consumidor ansiolítico porém com mecanismo de enredo diferente são de benzodiazepínicos não agindo sobre os receptores GABA-A e GABA-B. Agindo nos mecanismo de trabalhar do canal de cálcio, naquela pregabalina impede naquela liberação pré-sinápitca de neurotransmissores excitatórios como glutamato, aspartato, substãncia ns em regiões do sistema límbico gostar de hipocampo, amigdala, cíngulo, produzindo efeitos ansiolíticos e aumentar do sono plano sendo ~ um potencial agence hipnótico em pacientes alcançar fibromialgia.

Idem os agente anti H-1 adicionar seletivos, eu imploro seu perdão podem representar um alternativas como agente hipnóticos abranger menores efeitos indesejáveis.

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Os agente estimulantes tradicionais como as anfetaminas, metilfenidato, pemoline e drogas como a cocaína agir basicamente como agonistas alfa-adrenérgicos e agonistas dopaminérgico meso-córtico-límbicos, cursando com, respectivamente, efeito autonômicos periféricos, efeito estimulantes centrais abranger tolerância e abstinência. Agonistas dá sistema hipocretinas e/ou histaminérgico gostar de promotores de vigília podem ser alternativas terapêuticas destituídas de efeito colaterais limitantes centrais e periféricos. Outro modelo de instrumento promotor de vigília é a inibição são de sistema gabaérgico do VLPO, gerando ns facilitação alternativamente desinibição são de mecanismos de vigília sem cúbico os mecanismos responsáveis pelo começo e manutenção do sono NREM e sono REM gostar os estimulantes tradicionais. Um por exemplo de agencia promotor de vigília alternativa desinibidor da vigília é o modafinil, que agir principalmente gostar um agonista noradrenérgico inibindo a atividade gabaérgica do VLPO. Noutro potenciais alvos terapêuticos eles são as passo da cascata bioquímica do processo de geração do assinatura dos NSQs. Agente farmacológicos o que atuem no sistema temporizador (núcleos supraquiasmáticos) como através dos exemplo sub-receptores ML-1 da melatonina.