marina Brito Silva Angélica O. Almeida leandro Fadel carlos E. Ambrósio maria Angélica Miglino Sobre os autores

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) denominações uma alteração neuromuscular caracterizada através dos contínua necrose muscular e degeneração, alcançar eventual fibrose e infiltração pela tecido adiposo. O aumento progressivo da fibrose intersticial enquanto músculo impede der migração das células miogênicas, necessário, necessidades para der formação muscular. Ministérios modelo canino constitui-se nas melhor fenocópias da festa em humanos, no decorrer comparados com outros paradigma animais alcançar distrofia. O curar antifibrose de paciente DMD, fazendo como alvo os mediadores da citocina, TGF-beta, e ministérios tratamento alcançar antiinflamatórios, eles podem limitar der degeneração muscular e contribuir para naquela melhora do palestra da doença. O demonstrado estudo teve como objetivo observar os possíveis efeitos adversos na fisiologia renal, por meio de avaliação bioquímica sangue e da pressão arterial, verificando naquela viabilidade dá uso a partir de Losartan (um inibidor de TGF-beta) nós cães afetar pela distrofia muscular. Ser estar utilizados quatro cães adultos, ser dois macho e dois fêmeas. Utilizou-se a dose de 50mg de Losartan, administração via oral, uma vez aos dia. Os exames clínicos, boa como alterações na efetua renal, emprego nível são de potássio sérico e der pressão arterial não evidenciaram reação adversa durante todo o cerca de do experimento. Emprego uso de Losartan, através dos um prazo de 9 semanas, mostrou-se como uma terapêuticas segura porque o o tratamento antifibrótico em cão adultos, não afetar a função renal ou pressão arterial dos animais.

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Losartan; distrofia canina; Duchenne; função renal; pressão arterial


Duchenne muscular dystrophy (DMD) is der neuromuscular disorder identified by a continuous muscle necrosis and degeneration with eventual fibrosis e fatty tissue infiltration. Progressive increase in muscle interstitial fibrosis prevents ns movement that myogenic cells, which is necessary para myotube formation. Canine version is the best phenocopies of ns disease in people when comparing com others animal models com dystrophy. Anti-fibrotic treatment of DMD patients, targeting the cytokine mediators, TGF-beta, e the treatment com antiinflammatories, may limit muscle degeneration e contribute ao the advancement of ns course of ns illness. This job-related aimed to verify a possible adverse impacts in renal physiology by way of evaluation sanguineous biochemist e arterial pressure, in order come verifying a viability of Losartan (a TGF-beta inhibiter) in influenced dogs by muscle dystrophy. It was used four adults dogs, dois of each gender. Naquela dose the 50mg of Losartan foi ~ orally given once a day. Ns clinical exams, a kidney function, arterial blood pressure and potassium level did not show any adverse impact through the experimental period. Losartan utilization showed to be a safe therapy porque o the antifibrotic treatment in adult dogs, not affecting neither a kidney function nor the artérias blood pressure.

Losartan; canine dystrophy; Duchenne; rim function; arterial pression


Influência dá bloqueador de receptor de angiotensina (Losartana potássica) na função renal e pressão arterial em cão GRMD

Influence of angiotensin receptor blocker of rim function and arterial pression in GRMD dogs

Marina Brito Silva* * autor para correspondência: marinabrito
usp.br ; Angélica O. Almeida; lindro Fadel; carlos E. Ambrósio; maria Angélica Miglino

Setor de Anatomia, sala de Cirurgia, faculdades de farmacêutico Veterinária e Zootecnia (FMVZ), universidade de São pólo (USP), Av. Prof. Dr. Orlando Marques de Paiva 87, elas Paulo, SP 05508-270, Brasil

RESUMO

A distrofia músculo de Duchenne (DMD) denominações uma alteração neuromuscular caracterizada por contínua necrose muscular e degeneração, alcançar eventual fibrose e infiltração através tecido adiposo. O aumento progressivo da fibrose intersticial no músculo impede der migração das célula miogênicas, necessárias para der formação muscular. O modelo canino constitui-se nas ao melhor fenocópias da festa em humanos, no decorrer comparados alcançar outros modelos animais alcançar distrofia. O tratamento antifibrose de pacientes DMD, fazendo como alvo os mediadores da citocina, TGF-beta, e emprego tratamento abranger antiinflamatórios, eles podem limitar a degeneração músculo e contribuem para der melhora do palestra da doença. O presente estudo teve gostar objetivo observar os possíveis efeitos adversos na fisiologia renal, por meio de obrigado bioquímica sangue e da pressão arterial, verificando a viabilidade a partir de uso dá Losartan (um inibidor de TGF-beta) nós cães afetar pela distrofia muscular. Foi ~ utilizados quatro cães adultos, ser dois macho e duas fêmeas. Utilizou-se a dose de 50mg de Losartan, administrada via oral, uma vez aos dia. Os exames clínicos, nós vamos como alterações na função renal, ministérios nível dá potássio sérico e naquela pressão arterial algum evidenciaram reação adversa durante todo o abrangendo do experimento. Ministérios uso de Losartan, através um abrangendo de 9 semanas, mostrou-se como uma terapêuticas segura para o curar antifibrótico em cão adultos, não afetando a efeito renal alternativamente pressão arterial dos animais.

Termos de indexação: Losartan, distrofia canina, Duchenne, efeito renal, pressão arterial

ABSTRACT

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a neuromuscular disorder characterized by naquela continuous muscle necrosis and degeneration with final fibrosis and fatty organization infiltration. Progressivo increase in muscle interstitial fibrosis prevents ns movement that myogenic cells, which is necessary porque o myotube formation. Canine model is the best phenocopies of a disease in humans when comparing com others fauna e flora models with dystrophy. Anti-fibrotic therapy of DMD patients, targeting the cytokine mediators, TGF-beta, e the treatment com antiinflammatories, may limit muscle degeneration and contribute for the advancement of a course of the illness. This work-related aimed to verify ns possible adverse impacts in rim physiology by means of testimonial sanguineous biochemist e arterial pressure, in order come verifying ns viability that Losartan (a TGF-beta inhibiter) in impacted dogs by muscle dystrophy. It era used four adults dogs, dois of every gender. Der dose the 50mg of Losartan was orally provided once a day. A clinical exams, the kidney function, arterial blood pressure and potassium level go not concertos any adverse impact through the experimentar period. Losartan utilization proved to be der safe therapy porque o the antifibrotic treatment in adult dogs, no affecting neither the kidney function nor the artérias blood pressure.

Index terms: Losartan, canine dystrophy, Duchenne, rim function, artérias pression.

INTRODUÇÃO

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) denominada uma alteração neuromuscular genético que afeta, aproximadamente, um em por 3.500 indivíduos dá sexo masculino, alcançar herança ligada ~ por cromossomo X, de personagem recessivo. É caracterizada pela contínua necrose muscular e degeneração, com eventual fibrose e infiltração por tecido adiposo (Howell et al. 1997). Deles fisiopatologia denominações determinada dar ausência ou disfunção da distrofina, proteína estabelecer numa placa de tecidos, principalmente naquela musculaturas esquelética e cardíaca, nervos e regiões específicas a partir de sistema atentado central. Clinicamente, caracteriza-se através severa alteração na músculo esquelética, resultado em deceleia precoce a partir de indivíduo acometido (Pacioretty et al. 1994, Anderson et al. 2002, Childers et al. 2002, Hainsey et al. 2003).

Camundongos e cães alcançar distrofia muscular, ambos alcançar defeito na distrofina são de tecidos musculares, são modelo para naquela DMD em pessoas (Cozzi et al. 2001, Nguyen et al. 2002). Porém, os cães constituem-se nas ao melhor fenocópias da doença em humanos, no decorrer comparados com outros modelos animal (Bogdanovich et al. 2003, Collins & Morgan 2003). Der distrofia muscular canina ligada vir cromossomo X é reconhecida e acrescido bem caracterizada em cães da tensão Golden Retriever, nós quais acontecer de forma espontânea (Shimatso et al. 2003). Colónias de cães abranger distrofia músculo foram encontrado e estudos sobre genética, clínica, patogenia, biológico molecular e imunocitoquímica realizados enquanto modelo canino têm fixo úteis na reconhecimento da distrofia muscular de Duchenne em pessoas (Valentine 1992).

A deficiência de distrofina na DMD resulta em necrose da fibra muscular, logo enquanto início da doença, e a capacidade de regeneração fica comprometida aos longo do curso da o mesmo, semelhante (Chargé & Rudnick 2004).

Estudo feito por Cozzi et al. (2001), revelado que der substituição dá músculo pela tecido fibrótico foi evidenciada bem antes de completar naquela maturação muscular, mostrando que esta algum é um coeficiente crítico para naquela iniciação da necrose da fibra durante modelo canino, aos contrário do sugerido para naquela DMD.

O aumentar progressivo da fibrose intersticial enquanto músculo impede naquela migração das células miogênicas, eu imploro seu perdão são necessário para a formação muscular (Luz et al. 2002). Naquela fibrose é isso pode ser de limitar der utilidade de terapias gênicas ou transplantação mioblástica ao corrigir o defeito primário, já que naquela proliferação de feraios conectivo barra o suporte nutricional para naquela fibra muscular e der migração e fusão de novas célula implantadas. O tratamento anti-fibrose de pacientes DMD, por sim como alvo os mediadores da citocina, TGF-beta está bem como ministérios tratamento alcançar antiinflamatórios, ele pode fazer limitar der degeneração músculo e contribuir para naquela melhora do curso da festa (Passerini et al. 2002)

estudos abranger o modelo canino da distrofia muscular têm sido desenvolvidos no Brasil, integração grupos de enquete da universidade de restrições Veterinária e Zootecnia (FMVZ) e a partir de Genoma humano da universidade de elas Paulo, para os lado clínicos e morfológicos a partir de cães afetado (Ambrósio, 2008) e sobre naquela utilização de células-tronco (Kerkis et al. 2008). Isto estudos trazem esperanças para o tratamento da distrofia muscular. No decorrer entanto, enquanto a aplicativo dos mesmos algum se tornar-se viável, os tratamentos com fármacos que possam melhorar a qualidades de determinação de pacientes alcançar DMD tornam-se por vez mais importantes.

O Losartan denominada uma potente droga anti-hipertensiva, inibidora dos receptores AT1 da angiotensina II, sendo que seu uso vem ser sugerido promissoriamente gostar de opção terapia no tratamento de doença musculares progressivas, dar inibição são de TGF-beta.

Estudo recente provar que o Losartan normaliza a síntese de colágeno, em camundongos, revertendo der fibrose ventricular esquerda em ratos alcançar hipertensão espontânea (SHR) (Varo et al. 2007).Estes resultado sugerem que ministérios tratamento alcançar Losartan restaura a trabalhar da colagenase enquanto ventrículo esquerdo de SHR. Portanto, o efeito antifibrótico dental droga em SHR olhar ser algum apenas através sua habilidades em diminuindo a síntese de colágeno tipo I, mas demasiado devido sua volume de estimular der degradação a partir de colágeno. Paralelamente, observou-se que a gestão do Losartan promoveu naquela diminuição da expressão dá TGF-beta, um fator de crescia que está apresentada e elevado no ventrículo esquerdo são de SHR (Varo et al. 2007).

Wagner et.al. (2002) relatado que a reposição por tecido fibrótico e gorduroso, em diafragma de camundongo mdx, como resultado de repetidos ciclos de degeneração e diminuir de regeneração muscular, parece está dentro atenuada na deficiência da miostatina (membro da família dá TGF-beta). Estes resultado corroboram naquela hipótese que naquela regeneração muscular pode está dentro relacionada alcançar a inibição da atividade do TGF-beta, naquela proposta isto é sendo elaborada alcançar o uso do Losartan (Wagner et al. 2002).

O tratamento alcançar Losartan, pelo fato de está dentro um inibidor de angiotensina, denominações originalmente aproveitou para o curar da hipertensão e isto é relacionado alcançar a queda nos gradual de aldosterona. Portanto, os pacientes podem introduzir aumento nos níveis de potássio, ureia e creatinina (Mazzolai & Burnier 1999)

O apresentada trabalho tem ministérios objetivo de assistir os possíveis efeitos adversos na fisiologia renal de cães GRMD, submetidos naquela tratamento abranger Losartan, por meio de analisado bioquímica sanguínea e da pressão arterial, avaliando a viabilidade são de uso desta droga em cães afetados pela distrofia muscular.

MATERIAL E MÉTODOS

foi ~ utilizados quatro cães adultos da cepas Golden Retriever, afetado pela distrofia muscular de Duchenne (GRMD), presente dois cães machos e dois fêmeas, em anexo ao grupo de animais do canil GRMD Brasil, localizado no departamento de operação da universidade de farmacêutico Veterinária e Zootecnia (FMVZ), universidade de São paul (USP). Ministérios estudo adquirindo conduzido de acordo com as padrão éticas, depois de aprovação pela comissão de Bioética da FMVZ-USP (Protocolo 1175/2007).

Antes de começar a utilizar ministérios Losartan alcançar o efeito antifibrótico, obtivermos realizado aprender piloto para constatar a afetar na efeito renal referente der dosagem de 50mg dá Losartan e viabilidade reações adversas. O protocolo para uso dá Losartan foi estabelecido com referência em experimentos previamente faço em cães e pessoas (Wong et al. 1991, Goa & Wagstaff 1996, Hashimoto et al. 1999, Suzuki et al. 2001)

Utilizou-se der dose de 50mg de Losartan, gerenciou via oral, juntamente com a ratione triturada e hidratada alcançar água, uma vez vir dia, para o manha enquanto primeira refeição. Os animal passaram através exames clínico semanais, de acordo alcançar ficha clínica estipulada pelos médicos veterinários do Canil GRMD-USP, nós quais ser estar avaliados: temperamento retal, auscultação cardiopulmonar, palpação abdominal, obrigado de mucosas e palpação de linfonodos, de regime a identificar eventuais efeitos adversos são de uso da droga e, também, abranger o objetivo de gara a desenvolvimento da festa nos cão tratados.

Foram avaliadas naquela pressão arterial (PA) e a função renal. As mensurações foi ~ feitas enquanto primeiro tempo determinado gostar de tempo não tem (T0), ante do início dá tratamento, para vai os valores de por animal. Iniciada naquela terapia com Losartan, s mensurações seqüentes foram faço semanalmente, no decorrer três semanas, (T1, T2, T3). Na quinta-feira semana, ou seja, após quinze dias de T3, adquirindo feita a quarta mensuração (T4). Aquisição dado um pausa de um mês, no decorrer se fez der última mensuração - tempo último (Tf).

A PA obtivermos aferida utilizando dispositivo Doppler vascular portátil modelo DV2001. Der mensuração da pressão arterial obtivermos realizada alcançar o fauna em decúbito lateral, posicionando-se ministérios manguito logo debaixo da acoplamento úmero-rádio-ulnar, abranger o transdutor sobre a artéria palmar na região metacarpiana.

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As análise bioquímicas ser estar realizadas em analisador automático (Liasys, Roche), utilizando kit comercial. As plural incluíram der determinação a partir de concentrações séricas de uréia, creatinina e potássio, para a apreciação da função renal.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

O exame clínicos feito nos animal semanalmente algum evidenciou reagir adversa vir uso são de medicamento, sendo mantida a progresso natural da doença. Os principais efeito adversos observado em humano incluem: discreto aumentar do faz sérico de potássio; hipertensão de rebote, e há relato de dois casos de pancreatite associada aos uso do Losartan (Mazzolai & Burnier 1999)

Brazeau et al. (1992) e Morini et al. (2008) destacaram naquela importância do estudo de doenças humanas em modelos animais para a avaliação pré-clínica de possíveis formato de tratamento e para a detecção de anormalidades o que possam alterar a farmacocinética de agente terapêuticos administrados.

no decorrer o experimento os valores da PA (sistólica) estava sofrendo um aumento depois de ~ o começo da gestão do Losartan, 1 aumento, ~ de hipertensão de rebote, como resultado do aumentar do faz plasmático da angiotensina II, como resposta compensatória vir bloqueio são de receptores AT1, que normalmente é transitória (Mazzolai & Burnier 1999). Mas as mensurações algum indicaram desenhado de hipotensão significativo em ligação à pressão inicial.

Durante emprego estudo, os animais não apresentaram alterações na efeito renal, manter os nível de potássio, ureia e creatinina (Fig.2, 3 e 4 , respectivamente) dentro dos parâmetros de normalidade, de acordo alcançar o padrão estabelecido pelo laboratório Clinico do Hospital Veterinário da FMVZ-USP (HOVET). Os valores de referência utilizados para cães adultos normal são: até 40mg/dL porque o uréia, até ~ 1,5-2,0mg/dL para creatinina e 3,8-5,2mEq/L para ministérios potássio.